Jonathan Lethem è figlio di un pittore e di una militante della sinistra radicale, cresciuto in una Brooklyn divisa fra italiani, neri ed ebrei, tra classici del cinema di fantascienza, cartoni animati della Warner Bros., la grande letteratura europea e la cultura hippy. È cresciuto leggendo Calvino e la Highsmith, Dostoevskij e Ray Bradbury, e se fino all’adolescenza da grande voleva fare il pittore, a vent’anni si è ritrovato sulla West Coast a lavorare fra gli scaffali di una libreria – e alle prime versioni dei suoi romanzi.
La lunga parentesi californiana dura più di dieci anni, che comprendono un breve matrimonio (con la scrittrice Shelley Jackson) e la pubblicazione dei suoi primi romanzi: nel 1994 Gun with Occasional Music (Concerto per archi e canguro) nel 1995 Amnesia Moon (che verrà pubblicato in Italia da minimum fax ad aprile 2003), e di una raccolta di racconti, The Wall of the Sky, the Wall of the Eye (L’inferno comincia nel giardino, minimum fax 2001). Del 1997 è As She Climbed across the Table (Oggetto d’amore non indentificato), del 1988 Girl in Landscape. A questo punto critica e pubblico sono già d’accordo nel riconoscerlo come uno dei talenti più interessanti della nuova narrativa americana: noir hard-boiled, fantascienza, western classico, campus novel (Girl in a Landscape, per fare un esempio, è un omaggio a Sentieri selvaggi ambientato su Marte: un mix di John Ford e Philip K. Dick).
Ma il vero successo è arrivato nel 2000, con il romanzo Motherless Brooklyn (Testadipazzo), un omaggio commosso alla sua Brooklyn (riscoperta nel 1996, quando è tornato a viverci) travestito da detective story. Ai premi prestigiosi, alla massiccia attenzione dei media (la rivista «Rolling Stone» lo ha definito «lo scrittore più cool dell’anno») Lethem ha reagito con una mossa anticommerciale da vero cult-writer, pubblicando un volumetto dalla raffinata veste tipografica, il racconto The Shape We’re In, per la McSweeney’s Books del suo amico Dave Eggers.
Nel 2002 minimum fax ha pubblicato A ovest dell'inferno, una raccolta di racconti e saggi autobiografici creati appositamente, in esclusiva mondiale.
È anche autore di decine di racconti e articoli apparsi tanto su riviste letterarie come l’«Isaac Asimov Science Fiction Magazine» o «McSweeney’s» che su quotidiani prestigiosi come il «New York Times», nonché fiction editor, insieme a Rick Moody, della rivista letteraria «Tin House» e curatore di un curioso Vintage Book of Amnesia in cui ha raccolto il meglio della letteratura contemporanea sul tema dell’amnesia.
I giardini dei dissidenti è stato nominato miglior romanzo dell'anno (2013) da The New Republic.
Bompiani ha pubblicato nel 2016 La fortezza della solitudine. Per La Nave di Teseo è uscito nel 2019 Il Detective Selvaggio.
Nel 2019 ha vinto il Chandler Award alla carriera.